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20世紀90年代，美國聯(lián)邦政府通過立法為每個州提供基金，創(chuàng)立和支持新生兒聽力篩查項目被稱作為早期聽力檢測和干預計劃，即EHDI 計劃（Early Hearing Detection and intervention）。目的是對出生的嬰兒進行聽力篩查，最好在出院之前進行，并確認3個月內仍未通過篩查的嬰幼兒是否為耳聾，從而可以進行早期干預以預防言語障礙的發(fā)生。隨著EHDI計劃的開展和實施，先天性聽力損失患兒確診的平均年齡從24-30月齡提前到了2-3月齡1。目前，美國的各州均已推行了EHDI計劃項目，該項目至少在39個州強制執(zhí)行，約93%的新生兒接受了聽力篩查2,3]。該項目不僅可以使篩查中未通過而后確診的患兒獲益于早期的干預，同時，還將為研究遺傳和環(huán)境因素在聽力損失中的致病作用提供有價值的流行病學資料，為聽力損失在不同種族的變異研究提供依據。在國際上，波蘭的新生兒篩查項目開展的非常成功，到2004年夏天，99%的波蘭新生兒出院前均進行了篩查4]。同時英國的新生兒篩查項目也很成功，在2006年4月，94%的英倫三島新生兒進行了聽力篩查，最為重要的英國新生兒聽力篩查隨后的隨訪系統(tǒng)很完善。
 
在反思和評估新生兒聽力篩查在全球開展的狀況時，研究者發(fā)現先天性聽力損失的發(fā)病原因是隨著時代和人群的改變而變化的。以前，胚胎期風疹病毒感染等環(huán)境因素造成的聽力損失在自然界很流行，除風疹病毒感染外，其他可以導致聽力損失的環(huán)境因素包括：早產、出生前及出生后感染、頭部外傷、蛛網膜下出血和藥物的耳毒性等等也是非常重要的因素。目前，在南美洲，獲得性免疫缺陷綜合征相關的聽覺疾?。òǜ幸羯窠浶院蛡鲗月犃p失）仍然風靡流行。在印度，先天性風疹病毒感染導致的聽力損失在出生缺陷性疾病中高居榜首[5]。而在發(fā)達國家，遺傳因素導致的聽力損失在兒童聽力損失患者中高達50-60%以上。
在我國，2000年，政府以中華人民共和國母嬰保健法的形式肯定了進行新生兒聽力篩查的意義和必要性。在全國范圍內廣泛開展了新生兒的聽力篩查。然而隨著新生兒聽力篩查工作的廣泛開展和臨床經驗的積累，逐漸發(fā)現在新生兒聽力篩查中存在一個重大的局限或缺陷，即并不是所有的聽力損失均會在出生后立即表現出來。某些情況，諸如巨細胞病毒感染、Pendred綜合征、非綜合征型常染色體顯性遺傳性聽力損失、隱性遺傳的前庭導水管擴大以及線粒體12SrRNA基因1555G和1494T突變等均可導致出生時不表現聽力損失，出生后出現遲發(fā)性聽力損失。即便是縫隙連接蛋白致聾的病例，雖然最早認識的是該基因突變與先天性重度耳聾相關，在不同種族中約18-50％的先天性耳聾患者攜帶GJB2突變。然而近年來的報道發(fā)現有些族群有一定比例的輕度耳聾患者，少數有進行性的聽力損失的變化?？梢员憩F為先天性聾、非先天性的語前聾、語后聾和遲發(fā)的聽力下降，其發(fā)病年齡從6-8個月至20歲。有些新生兒通過了標準的新生兒聽力篩查，但隨后出現GJB2突變導致的遲發(fā)性聽力損失[6,7]。因此，隨著人類基因組計劃所取得的偉大成就和致聾基因的發(fā)現與克隆以及不同種群致聾基因的分子流行病學研究進展所提供的大量的線索與依據，使我們越來越清晰地意識到在新生兒聽力篩查過程中正在醞釀一場靜悄悄的革命，即在新生兒聽力篩查中融入聾病易感或常見基因的篩查的行動！那么是否必須？是否必要？是否可行？能夠給社會和家庭帶來什么？采取什么策略？這一系列的問題就猶如剛剛開展新生兒聽力篩查一樣，人們有疑惑，有猶豫和不解。本文作者就目前的國內外進展和自己的認識來初步綜述和回答上述問題。相信隨著這場“革命”的進行，我們的思路會越來越清晰明朗！

一．新生兒聽障發(fā)病率的變化給予的警示
我們知道，新生兒的聽力篩查在美國的開展歸功于Marion Downs一生的不懈努力。早在1964年，她就發(fā)現通過新生兒行為聽力篩查可以發(fā)現新生兒中重度至極重度聽力損失的患兒[8]。她在17000名新生兒中發(fā)現了17名重度－極重度聽力損失的患兒[9]，發(fā)病率為1‰（17/17000）。這個數字也許就是我們大家都知道的新生兒先天性聽力損失發(fā)病率為1‰的最早的證據了。這一數值與當時對雙側重度－極重度聽力的估計數值相一致。然而隨著聽力篩查技術的完善，DPOAE與AABR在新生兒的不同月齡的聯(lián)合使用，使嬰幼兒遲發(fā)型和聽神經病患者的發(fā)現也逐漸增多起來。然而，由于診斷標準的不同，隨訪的完整性及篩查的策略使得新生兒聽力損失的發(fā)病率在不同地區(qū)具有一定差異。在英格蘭，診斷性檢查的依從性較高，患兒的永久性聽力損失定義為雙側感音神經性聽力損失≥40dB HL，他們所報道的新生兒聽力損失發(fā)病率為1.33‰。在美國，由于30-40%的聽力損失是單側的，因此，將雙耳中任何一側聽力損失≥35dB HL的患兒的篩查結果均標識為“refer”，需進行診斷性檢查，新生兒聽力損失的發(fā)病率約為1.86‰，從圖1-1可見新生兒聽力損失中遺傳因素占據了65%的病因10-12。然而，隨著新生兒年齡的增長，永久性聽力損失患兒持續(xù)增加13，五歲之前聽力損失患兒的發(fā)病率上升達到2.7‰，青春期聽力損失患兒的發(fā)病率達到3.5‰。隨著患兒的增加和診斷的完善，各發(fā)病因素所占比例也在變化，從圖1-2可見，在對四歲及四歲以內的聽力損失患兒病因進行分析時，遺傳因素所占比例為61-66%。這些數據意味著對于新生兒篩查的聽力學監(jiān)控的時間需要延長，同時也為新的聾病篩查方法的建立提出了挑戰(zhàn)。如何能夠盡可能充分實現早期的監(jiān)控和發(fā)現？遺傳學的手段是否可以給我們提供更多的幫助和指導？
那么，讓我們再看一看國內的新生篩查和發(fā)病率的數據：實際上目前國際上尚無對同一人群的多致病因素綜合分析的資料。因此，國內一些學者的工作在我國新生兒聽力篩查早期發(fā)現聽力損失患兒提供可參考的發(fā)病率數據中做出了可貴的貢獻，但是其中的數據差別也是很大的。下面僅舉幾篇文獻報道的發(fā)病率供參考和思考。2003年，聶文英等[14]對2000年5月-2002年5月出生的10501例新生兒篩查的結果顯示先天性聽力損失在篩查中的發(fā)生率為5.90‰。2004年余紅等15報道7040例新生兒篩查，最后確診12例聽力損失患兒，發(fā)生率為1.70‰。2005年呂秀芹等16報道6066例新生兒聽力篩查結果顯示診斷為聽力損失者13例，輕度7例，中度5例，重度1例，發(fā)生率為2.1‰。2006年，丁怡冰等17報道11275例新生兒聽力篩查，診斷為聽力損失的39人，輕度5人，中度23人，重度5人，極重度6人，發(fā)生率為3.45‰。2006年，姚敏清18等報道13960例新生兒聽力篩查，其中正常產新生兒11610例，診斷為聽力損失的為5例，發(fā)生率為0.34‰；高危新生兒2350例，診斷為聽力損失的8例，發(fā)生率4.3‰(8/2350)，綜合的發(fā)病率為0.93‰（13/13960）。同年，潘俊芳等19報道16567例新生兒聽力篩查，診斷雙耳聽力損失的94例，單耳聽力損失的34例，發(fā)生率為7.7‰（128/16567）。綜合上述報道的數據，新生兒先天性耳聾的發(fā)生率在0.93-7.7‰不等。由于篩查診斷的策略和技術手段的不同，加之地區(qū)性發(fā)病率的差異和不同，綜合的發(fā)病率目前尚不十分清楚。因此，是否還有更加有效的手段來完善新生兒聽力篩查，使發(fā)現聽力損失的證據更為準確？作者認為，目前可以借助的只有遺傳學的研究手段了。

二.關于遺傳學研究進展和分子流行病學數據在聽力損失中的作用分析
遺傳性耳聾的致病基因的克隆和分子流行病學研究使我們對聽力損失的機制的詮釋產生了強烈的信心，為近年來聽力損失疾病的診斷和治療理念上的飛躍產生了深刻的影響?，F在我們已經能夠做到：當看到一個先天性重度耳聾的患兒時，探究其病因學，可以考慮其50%的可能是由于DFNB1基因座的GJB2基因突變導致的；當發(fā)現一個患者對氨基糖苷類藥物敏感并檢測到線粒體12SrRNAA1555G或12SrRNAC1494T突變時，可以揭示母系遺傳的特征并可以進行有效的預警；當一個患者被檢測發(fā)現DFN3基因座的POU3F4基因突變時，提示醫(yī)生要注意避免實施鐙骨手術，患者有鐙井噴的危險；當發(fā)現患者存在前庭水管擴大時，早期的預防和預警以及基因診斷（SLC26A4）有利于明確病因并可以盡可能地防止聽力進行性下降。這些進展為臨床疾病的診斷提供了更為全面的手段，為病人提供了更為有效的咨詢。
聽力損失相關基因具有明顯的異質性。但仍然令人驚奇的是，在各個不同種族人群中，極重度非綜合征型聽力損失患者，單純由GJB2基因突變導致的聽力損失高達30-50％20。GJB2基因編碼的蛋白connexin 26是一種由六個單體組成的縫隙連接蛋白，廣泛分布于耳蝸支持細胞和結締組織?？p隙連接蛋白在毗鄰細胞的表面構成細胞間的通道，與毛細胞至血管紋的鉀離子循環(huán)有關。通過這些通道，鉀離子被泵回到耳蝸內淋巴，從而維持耳蝸內淋巴電位并感知傳入的聲音21。對于GJB2基因的初始了解認為該基因僅與先天性極重度聽力損失有關。然而，研究表明GJB2基因突變導致的聽力損失具有較大的變異性，部分GJB2基因突變者的聽力損失并不是先天性的，此研究為病例回顧性分析22,23，無法確認這些病例的聽力在新生兒時期是確鑿的完全正常還是亞臨床表現。因此，建立GJB2基因突變的全面的表達圖譜成為首要的工作。盡管目前已經發(fā)現GJB2基因具有100多種突變，在多數人群中，35delG突變在所有致病性突變中所占比率卻高達70%24。在中國常見的突變形式則為235delC，在致病性突變中占74.14%25。
大多數遺傳性聽力損失由單個基因突變導致，小部分聽力損失與兩個互不相關基因的突變間的相互作用有關，并且這類聽力損失的數量在逐漸增加。例如DFNB1型聽力損失可以由GJB2基因的兩個突變導致，也可由位于GJB2基因附近的GJB6基因的兩個突變導致，甚至是兩個分別來自于GJB2和GJB6基因的突變也可導致DFNB1型聽力損失24]。GJB6基因與GJB2基因相似，其編碼基因connexin30同樣表達于耳蝸，可與connexin26的亞單位一起構成異側的縫隙連接蛋白通道，揭示了GJB2和GJB6兩基因突變共同作用導致聽力損失的分子病理機制。
而對于GJB2基因雜合的耳聾患者聽力損失的發(fā)生機制的解釋來自于聾人之間的互相婚配，這種婚配是以手語進行交流的耳聾患者的顯著特征，這種現象可以延續(xù)數代，因此導致與耳聾相關的各種罕見基因突變頻率較隨機婚配明顯升高。罕見耳聾基因頻率在古代耳聾人群中的傳遞導致基因頻率的增加，同時使顯性遺傳性基因導致的耳聾發(fā)病率也相應增加，而合并攜帶GJB2基因突變幾率也相應增加，因此，也許可以解釋GJB2基因雜合的耳聾患者也可以表現為聽力損失。
那么，導致GJB2基因突變性耳聾高發(fā)的原因可能包括如下幾方面：頻發(fā)突變的存在、人口的薄弱環(huán)節(jié)、雜合優(yōu)勢以及始祖效應（起源于同一個祖先）等等26]。最近研究顯示，聾啞人群遺傳適合度（生殖能力）的增加（開始于400年前手語在西方社會的介入）與語言選擇的同型交配（依據交流方式選擇配偶，大約開始于殘疾兒童寄宿學校的建立）相結合導致了GJB2相關性耳聾在200年前的美國大地上成倍增加27。計算機模擬試驗研究顯示這一機制會導致人群中最常見的隱性遺傳性耳聾基因GJB2優(yōu)先傳遞，這個機制能夠很好的解釋在15000-200000年前，自人類語言相關的第一個基因出現后，其在人類進化史上的有一個異常加速積聚的過程28。因此，在實行新生兒聽力篩查監(jiān)控時，人們忽略或者是沒有意識到遺傳累積現象的存在，這有可能使我們曾經非常自信的聽力篩查“通過”一詞顯得缺少了力量，因為，這個通過的新生兒很可能是GJB2的純合或雜合突變者，他或她隨后還會出現聽力問題！
藥物的耳毒性是導致語前聽力損失的一個重要的環(huán)境與遺傳互作因素。在美國，耳毒性藥物相關的聽力損失患者中，10%的具有12SrRNA基因1555G突變，該突變可以增加耳蝸對氨基糖甙類藥物的敏感性29]。美國語前聽力損失患者中，1555G突變患者的發(fā)病率約為1/20000-1/40000。在西班牙，1555G突變與15-20%的家族性非綜合征型聽力損失有關，許多年老的家族成員即使沒有使用氨基糖甙類藥物也可發(fā)生因此突變導致的聽力下降30]。在中國，藥物性耳聾的發(fā)病率超出了原有的想象，在一系列的文章報道中，發(fā)現在門診散發(fā)的耳聾患者中的檢測發(fā)現約5%的患者是由于12SrRNA 1555G突變導致的，而在聾啞學校這樣一個特殊群體，則高達12%的患者是由于12SrRNA 1555G突變接觸氨基糖甙類藥物而致聾31。同時在中國群體中還發(fā)現了12SrRNAC1494T突變與藥物性耳聾的關系，目前至少已經發(fā)現了三個大的家系是由于這個突變導致的32,33。因此，藥物性耳聾導致的聽力損失，如果不應用分子手段篩查很難提前發(fā)現和預知。
在各種綜合征中，Pendred綜合征相對較常見，遺傳方式為常染色體隱性遺傳，其耳聾的發(fā)病多在新生兒期或幼年時期。Pendred綜合征患者的另一臨床特征——甲狀腺腫大是由于甲狀腺細胞碘運輸障礙造成的，這一臨床特征的出現多在青春期或成人期。因此，青春期的甲狀腺腫和幼年的聽力損失即成為Pendred綜合征的典型特征34。Pendred綜合征患者的耳蝸存在結構異常，可表現為Mondini畸形或前庭水管的擴大。部分患者單純表現為前庭水管擴大合并耳聾，而無甲狀腺腫的表現35。研究表明Pendred綜合征的病人在SLC26A4基因檢測時常帶有兩個突變位點，而61%的單純前庭水管擴大患者僅帶有單個突變，這一點提示在1.7%的SLC26A4基因突變攜帶者中，超過30％的人都可能具有發(fā)病的危險36。同時也表明，在這些單純前庭水管擴大患者中，可能存在其他基因的突變與SLC26A4基因的單個突變相互作用37。最近的研究顯示，在810名感音神經性耳聾的患兒中，20.8%的患兒表現為前庭水管擴大并感音神經性聾，理論上講，這些患兒出生后即有癥狀，然而這些癥狀發(fā)現的平均年齡卻為5.8歲38?？梢酝茰y，他們之中至少1/3，即約7％的患兒表現為語前聽力損失，若當時進行早期檢測和干預的話這些患兒會大大受益。
本文作者趙亞麗等39對101個大前庭水管的家庭-107名患者（包括95例前庭水管擴大單一患者家系和6例雙患者家系）進行了系統(tǒng)的研究，揭示97.2%的患者的發(fā)病在學齡前，73.3%的患者表現為重度－極重度感音神經性或混合性聽力損失，69.1%的患者具有低頻氣骨導差。在6例雙患者家系中，12名患者均檢測到雙等位基因的突變， 共檢測到6種突變類型，包括3種國際上尚未報道的突變(G209E、E303Q和1746delG，1746delG在單一患者家系也有發(fā)生)和3種已報道突變(IVS7-2A>G、H723R、N392Y)。在95例單一患者前庭水管擴大家系的患者中，97.9%(93/95)的具有該基因的突變，其中雙等位基因突變、單等位基因突變、無突變者分別占88.4%(84/95)、9.5%(9/95)和2.1%(2/95)。研究中共發(fā)現38種突變類型，包括23種新的突變E37X、P76L、T94I、P112S、349delC、387delC、G197R、G204V、D271G、916_917insG、G316X、N392S、Q421P、K440X、Q446X、Q514X、I529S、S532R、N558I、D573Y、1746delG、V659L、R685I；15種曾經報道的突變：K77I、M147V、IVS7-2A>G、A387V、N392Y、1181_1183delTCT、R409H、T410M、S448X、S448L、IVS14+1G>A、IVS14-1G>C、IVS15+5G>A、L676Q、H723R。這些突變位點遍布于除外顯子1、9、20、21之外的17個外顯子，其中較易突變的區(qū)域包括外顯子8、19、10、15和17。位于外顯子8側翼序列的IVS7-2A>G 是此人群特異性常見的突變位點，其在所有突變體中約占57.63%(102/177)，75/95個家系發(fā)生了此種突變，占78.9%；其次為外顯子19上的H723R，約占16.8%。SLC26A4基因突變及雙等位基因突變的高發(fā)性、SLC26A4基因突變的多樣性及中國前庭水管擴大患者SLC26A4基因特有突變，常見突變、常見突變區(qū)域的特異性構成了中國前庭水管擴大患者富有特色的SLC26A4基因突變譜。
另外對159名重度感音神經性耳聾患者的基因檢測中，發(fā)現33名患者檢測到了SLC26A4基因的突變，約占20.8%，包括雙等位基因突變者21名，單等位基因突變者12名。趙亞麗的研究首次完成了我國分布于16個省市的107名前庭水管擴大患者的SLC26A4基因全序列檢測，提出了97.9%的患者具有該基因的突變的理論，為目前國際上突變率最高的報道。并初步繪制了前庭水管擴大相關基因SLC26A4在中國人群的突變圖譜：發(fā)現了存在于中國人群SLC26A4基因的40種突變，描述了25種國際上尚未報道的突變。研究還發(fā)現了SLC26A4基因的五個突變熱點區(qū)域，分別為：外顯子8、19、10、15和17，幾乎每位患者至少有一個突變體位于這一區(qū)域。
遺傳學的研究和分子流行病學的數據使我們認識到遺傳基因在維護聽力健康和發(fā)現聽力異 常中的重要性。那么，對于遲發(fā)型聽力損失，則新生兒的聽力篩查似乎就更顯得無能為力了。對于這些遲發(fā)性的以及處于亞臨床癥狀的語前聽力損失患者的最佳檢測方法是對所有新生兒的血斑進行遺傳學的分子篩查，以便發(fā)現這些人是否具有引起遲發(fā)性聽力損失的高危病因，若有則將這些新生兒列為持續(xù)聽力監(jiān)測的對象。GJB2基因和A1555G突變相關性聽力損失的分子檢測容易開展。而SLC26A4基因較大，具有21個外顯子，但如若對幾個熱點突變所在外顯子進行檢測的話，Pendred綜合征或大前庭水管綜合征患者中70％的雜合子以及90％的純合子可以被發(fā)現。如果對所有新生兒進行遲發(fā)性聽力損失相關的三個基因（GJB2、SLC26A4及A1555G、1494T突變）進行檢測，再加上對巨細胞病毒感染的檢查，那么這些新生兒中具有遲發(fā)性聽力損失的高危兒中，60％可在新生兒期做到癥狀前診斷，也因此檢查使先天性聽力損失患兒中至少40％的可以明確病因。這是一個令人鼓舞的數據和具有很好前景的革命性工作。
但是，我們必須清楚地意識到，單純應用分子檢測來診斷遺傳性聽力損失是不可行的，因為分子檢測結果中存在眾多的不確定和難以解釋的因素。然而，將聽力篩查和基因篩查聯(lián)合應用作為早期發(fā)現處于語前聽力損失或遲發(fā)型高?；純旱姆椒?，是空前最為有力的篩查策略40。

三.關于在新生兒聽力篩查中注入基因篩查理念的必要性
根據聾病遺傳學研究的進展和分子流行病學研究提供的數據，本文作者認為在新生兒聽力篩查理念中注入基因篩查具有極其的必要性。那么，什么是新生兒聾病易感基因篩查？作者認為新生兒聾病易感基因篩查是指在廣泛開展的新生兒聽力篩查的基礎上融入聾病易感基因分子篩查的理念，在新生兒出生時或出生后3天內進行新生兒臍帶血或足跟血采集來篩查聾病易感和常見基因，策略上亦包括普遍人群篩查和目標人群篩查。新生兒聾病易感基因篩查的提出是基于十余年來新生兒聽力篩查實施模式的經驗積累，遺傳性耳聾基因學研究的快速進展，大規(guī)模基于不同種族的聾病分子流行病學的研究以及聾病基因診斷的開展和技術的日臻完善。
為什么要進行新生兒聾病易感基因的篩查？ 2006年，美國的一份研究報告以及我們逐漸發(fā)現遲發(fā)型聽力減退患兒的幾率逐漸攀升的現象使我們不得不動搖了我們最初為患兒得出的“聽力篩查正常通過”的結論。Norris 等[7]人在2006年報道了9名于1994至2002年間出生于亞利桑那州、愛達荷州、伊利諾州、密蘇里州、北卡羅來納州、賓夕凡尼亞州、德克薩斯州及弗吉尼亞州的患兒,包括在Gallaudet大學研究院實施的“兒童和青少年耳聾及聽力困難年度調查”中所確認的先證者。這9名兒童均接受了采用標準聽力學技術的聽力篩查，并且通過了新生兒聽力篩查，有4例最初采用OAE篩查，3例采用ABR篩查，另外2例我們無法確認其所用的（新生兒）篩查方法。然而在12-60個月之間被確診為耳聾。9例中3例為GJB2基因的復合雜合突變，6例為35delG純合突變。所鑒定出的3種非35delG的突變分別為312del14、delE120及V37I。35delG和312del14為截短突變，而delE120和V37I為非截短突變。既往有研究提示上述兩種截短突變（純合子）較一種截短突變合并一種非截短突變的復合雜合突變將會導致更為嚴重的表型41。這項研究報告數據清楚地說明，攜帶GJB2基因突變的兒童并非總是能夠通過新生兒期傳統(tǒng)的篩查方法來鑒別，這可能與診斷耳聾的標準有關，也可能是由于耳聾確實為遲發(fā)性。所以，除非出生后同時進行分子水平的篩查，否則很難將這兩種可能鑒別開來。
我們再回顧一下美國 “新生兒聽力篩查中能發(fā)現GJB2基因突變型耳聾患兒嗎？GJB2致聾的外顯率” 這份研究報告7。在報告中，作者根據各州的出生檔案統(tǒng)計，1994-2002年八個州共計出生嬰兒1,156,924名。如果假定嬰幼兒中重度至極重度耳聾的發(fā)生率為1/1000，而其中有20%的病例是由縫隙連接蛋白突變導致的話，則調查期間共計將有231例病例出現。如果我們的調查范圍包括這些年來各州不完全外顯的每一個病例，則出生后（耳聾）不完全外顯的發(fā)生率約為3.8%（9/231）。由于我們無法鑒定出這些州中所有的不全外顯的病例，我們只能得出出生后（耳聾）不完全外顯的發(fā)生率要高于3.8%的結論。顯然，對于患有非綜合征型耳聾的嬰兒或者兒童，即使新生兒聽力篩查的結果在正常范圍內，診斷上仍不能排除GJB2型耳聾的可能。 因此，基于美國學者的研究，結合文獻的報道，可以清楚地看到并非所有帶有GJB2致病突變的嬰兒出生后就會出現耳聾。若要了解其具體發(fā)生的情況，則需進行新生兒聽力篩查同時合并耳聾相關基因的分子篩查并且進行長期跟蹤隨訪的前瞻性研究。
國內的研究也為我們這個新理念的提出提供了強有力的證據。我們知道除了GJB2基因突變與遲發(fā)型進行性聽力減退相關之外，線粒體12SrRNA1555G,1494T 以及SLC26A4基因的突變患者在出生之時未必表現出聽力損失，而是在接觸藥物和頭部震蕩外傷后出現聽力損失。本文作者研究小組對101個大前庭水管的家庭進行研究揭示，患兒的父母均為隱性攜帶者，正是父母雙方具有隱性基因的攜帶導致他們孕育了一個基因突變體的患兒。而這些父母曾經均為新生兒，在他們從新生兒到成人階段沒有任何概念了解自己攜帶有導致耳聾的基因。當家有聾兒的時候，他們則非常的希望如果早有預知，則可以有效的避免。同樣對于耳毒性藥物敏感基因攜帶者，則有太多的實例說明早期的預知是多么的重要。我們對大規(guī)模的聾病人群的分子流行病學調查發(fā)現散發(fā)耳聾患者的線粒體12SrRNA1555G發(fā)生率在5%左右，而聾啞學校的發(fā)生率高達12%。如果按照我國聽力殘疾人數2780萬計算（2006年第二次殘疾人普查），其中5-12%的人群是由于線粒體12SrRNA1555G突變導致的，那么我們保守估計約有139-333萬聾啞兒童可以避免厄運的降臨。而在2780萬聽力殘疾者中約9%是由于SLC26A4基因突變導致的，那么將有250萬的聾啞兒童可以了解病因，監(jiān)控聽力狀況，避免突發(fā)的永久性的聽力損失。如果在2780萬聽力殘疾者約20%是由于GJB2基因突變導致的，那么將有556萬聾啞兒的病因被查明。我們可以綜合計算一下，2780萬聽力殘疾者他們曾經均是新生兒，如果在新生兒期對他們進行聽力篩查和三個基因的分子篩查，可以發(fā)現945-1139萬患兒，他們可以通過避免藥物的接觸，避免外傷和在早期發(fā)現聽力損失而進行有效的干預來有效地降低我國聾啞人群的發(fā)病率。更為重要的是我們還可以發(fā)現大量潛伏的耳聾基因攜帶者！這些潛伏的耳聾基因攜帶者，他們擁有正常的聽力，但是線粒體基因突變的攜帶者可以通過母親將突變傳遞給患兒，GJB2和SLC26A4基因突變的攜帶者，在婚配時有25%的幾率孕育聾兒。還有GJB2基因不完全外顯的攜帶率，在美國初步為3.8%。那么我們再計算一下，在我國每年約有2000萬新生兒出生，每年新增3萬聾兒，他們可以通過聽力篩查發(fā)現。而聽力正常者三個基因的綜合攜帶率在5%左右（保守估計），每年則可以發(fā)現100萬的耳聾基因攜帶者。因此，新生兒聽力篩查的目標希望做到聾而不啞，而融入聾病易感基因篩查則可以做到在全社會范圍內有效減少聾兒的出生，有效咨詢耳聾基因的攜帶者使他們孕育一個聽力正常的新生兒。
 
四.關于開展新生兒基因篩查的可行性
盡管特異性的基因異常是語前聽力損失最常見的病因，盡管特異性基因檢測可檢測的基因越來越多，盡管得到專業(yè)組織42和新生兒聽力聯(lián)合委員會推薦43，在大多數篩查項目中，尚未將系統(tǒng)的遺傳學評估和咨詢作為對已確診為聽力損失的新生兒的常規(guī)處理方法。不久的將來，已日漸成熟的DNA芯片技術對多個基因及突變的檢測技術將運用于分子診斷。當綜合征型耳聾可以通過臨床表現確診時，基因篩查則局限于引起該綜合征的相應的突變的檢測。盡管對個別突變或新的突變存在難以解釋的現象，但陽性檢測結果可以確信是高度精確的。陰性結果不能排除其他特別疾病或其他基因相關性耳聾的診斷?；驒z測過程中由于采用僅對耳聾相關基因編碼區(qū)進行測序的方法，位于非編碼區(qū)的調節(jié)突變作為致病基因或危險因素的可能性是不能排除的。除此之外，對于檢測結果中雜合現象的解釋也存在一定困難。然而目前令人振奮的是，正在推行的超低價格的全基因組DNA測序（所謂的1000美元基因組測序項目44）的目標實現時，如上所述的大多數模糊概念可迎刃而解。盡管目前存在一定的局限性，對于診斷為聽力損失的全部新生兒進行分子診斷的項目仍在全球范圍內日益擴大，并將成為聽力保健的一項標準，代表著對耳聾新生兒臨床診治上的重大進步！
 
那么，如何開展新生兒聾病易感基因篩查？作者認為在廣泛開展的新生兒疾病篩查中融入聾病易感基因篩查的理念并加以廣泛的推廣和應用雖然具有挑戰(zhàn)性和艱巨性，但是具有可行性。因此要從目前已經成熟的新生兒聽力篩查網絡以及篩查流程中得到借鑒，從點滴做起，做到對專業(yè)人員、各婦幼保健院和承擔助產工作的醫(yī)療單位進行宣教、知情同意、篩查策略、篩查模式和遺傳咨詢和干預手段等各個環(huán)節(jié)的宣教和方案的實施。在進行新生兒聾病易感基因的篩查時，最為重要的應該強調的是在新生兒聽力篩查的基礎上進行的聾病易感基因的普遍篩查，不是基因診斷。基因篩查的結果報告形式也是以“通過”和“未通過”來表示。對于聽力篩查通過而基因篩查“未通過”的個體要進行進一步的基因診斷和遺傳咨詢以及聽力學監(jiān)控和隨訪；對于聽力篩查“未通過”而目前常見的易感基因篩查“通過”的則仍然要進行進一步的聽力學診斷和基因診斷；對于聽力篩查和基因篩查均通過者進入目前成熟的聽力篩查流程，但是不排除其他基因導致的遲發(fā)性聽力減退的情況，隨著科學的進步，篩查的流程還要不斷的完善。因此，在開展此項工作中涉及到廣泛的宣教工作；系統(tǒng)的篩查流程的建立和運行；熟練的技術操作人員的培訓；樣品輸送和申請報表的填寫、篩查結果的上傳和統(tǒng)計、匯報、匯總；篩查結果的遺傳咨詢；人員的培訓；行業(yè)標準與規(guī)范的制定等一系列工作。因此，作者認為新生兒聾病易感基因篩查-多中心合作呼之欲出，進行以新生兒聽力篩查為基礎的新生兒聾病易感基因篩查。為有效降低我國耳聾發(fā)病率從新生兒聾病篩查做起，在未來的20-30年后真正實現聾啞發(fā)病率和發(fā)病人群大幅度降低的目標。
 
總而言之，新生兒聽力篩查在世界范圍內的普遍推廣取得了令人震驚的成績，是一場健康與保健界的革命。這一項目之所以能成功開展得益于篩查標準的建立，異常篩查結果的迅速確診，聽力損失病因學分析的介入以及遲發(fā)型語前聽力損失高危新生兒的盡早確診。通過對所有新生兒進行最常見致聾因素，包括遺傳因素和環(huán)境因素的檢測，可以在新生兒出生不久即發(fā)現聽力損失的原因，或者可以發(fā)現由于遺傳因素、環(huán)境因素、或其他可預防因素導致的遲發(fā)性語前聽力損失。這場靜悄悄的革命正在醞釀，熱切希望每一位致力于新生兒聽力篩查和聾病防治的同仁們早日加入到這場革命中，在思想和理論上得到升華，為推動這場革命貢獻力量！